Действие происходит в альтернативной реальности, где 12 апреля 2008 года (тут есть противоречие — в самой игре приведена дата 12 апреля 2008, а на официальном сайте — 12 апреля 2006 года) в 14.33 произошёл второй взрыв на территории печально известной Чернобыльской атомной электростанции. Этот взрыв ознаменовал появление так называемой «Зоны», места, внутри которого появляются разнообразные аномальные явления, например, разнонаправленные гравитационные потоки силой более 100g. Сама история второго взрыва на бывшей ЧАЭС окутана мраком, и, желая расследовать эту ситуацию, правительство Украины посылает в Чернобыль войска. Однако их действия на территории зоны заканчиваются провалом. В связи с провалом экспериментов, территория зоны была ограждена, построены блокпосты на главных точках подхода в Зону. Зона стала крайне охраняемым объектом.
Спустя некоторое время, с территории Зоны начинает приходить информация о мутировавших животных, о продуктах аномалий — так называемых артефактах («хабаре»), которые в прошлом являлись какими-либо привычными предметами. Попадая в аномалию, предметы приобретают уникальные свойства, например, если человек или животное попадают в аномалию «Карусель», из их тел могут получиться артефакты «Кровь Камня», «Ломоть Мяса» или «Душа», которые поднимают у людей уровень регенерации клеток. Однако новые клетки более молоды, и сильнее подвержены влиянию внешней среды.
Многие сорвиголовы, желая быстро заработать, начали проникать на территорию «Зоны», дабы добыть ценный артефакт и продать его учёным.
Спустя год на территории Зоны появились люди, на руках которых были татуировки в виде аббревиатуры «S.T.A.L.K.E.R.». Такую татуировку наносили в группе О-Сознание тем, кого они использовали в качестве своих невольных агентов. Как правило, это были люди, выполнявшие какое-либо задание для О-Сознания, внедренное им в подсознание. Данная группа породила среди человеческих обитателей Зоны легенду об «Исполнителе Желаний». Группа верила в коллективное сознание и работала над способом общения с ноосферой — информационной оболочкой Земли.
